Du nouveau dans le diagnostic de la DMLA atrophique ?

L'équipe Inflammation et Immunologie dans les pathologies de la rétine, à l’Institut de la Vision, vient de mettre en évidence qu’un biomarqueur pronostic d’imagerie de l’évolution des formes précoces de la DMLA en sa forme atrophique est dû à des cellules inflammatoires. Décryptage avec le Dr Florian Sennlaub, directeur de l’équipe.

Dr Florian Sennlaub
Directeur de recherche Inserm, chef de l'équipe Inflammation et Immunologie dans les pathologies de la rétine à l'Institut de la Vision. © Gblanquet/SU - Institut de la vision

La Dégénérescence Maculaire Liée à l’Âge, DMLA, est la principale cause de perte visuelle centrale irréversible en France. Sa forme précoce touche 20% des personnes au-dessus de 75 ans. Cette maladie typique du vieillissement se déclenche en général passés 55 ans. Les lésions qui la caractérisent se concentrent plus particulièrement dans la macula, la zone de notre rétine qui permet de distinguer les détails et donc de lire, conduire ou de reconnaître les visages. « Lorsque le stade est avancé, le patient peut perdre son acuité visuelle et près de 30% de sa vision centrale, mais conserve toujours une vision périphérique », explique le Dr Sennlaub. Son impact sur la qualité de vie est donc majeur. Maladie à seuil, « la DMLA n’est pas liée uniquement à une mort des cellules de l’œil. Elle implique au contraire des phénomènes complexes, notamment inflammatoires, et accumulatifs, qui créent des cercles vicieux où les tissus abîmés participent à la propagation des lésions », reprend-t-il. Dotée d’une forte composante génétique, certains variants augmentant jusqu’à 10 fois le risque de la développer, cette pathologie est la plus héritable des maladies multifactorielles, plus que l’arthrose ou l’athérosclérose. Mais son déclenchement et son évolution sont également le fait de facteurs environnementaux. Ainsi le tabagisme, l’hypertension, l’obésité viscérale, une alimentation trop riche en « mauvaises » graisses vont augmenter le risque de déclarer une DMLA, jusqu’à deux fois dans le cas du tabac. Inversement, toute amélioration de l’hygiène de vie (arrêter de fumer, reprendre ou intensifier une activité physique, manger plus sainement) va avoir un effet freinateur qui permettra de retarder le déclenchement, ou de ralentir l’évolution de la pathologie, y compris à des stades avancés.

La DMLA "humide" : 
Dans environ 50% des cas de DMLA tardive, une néovascularisation se met en place dans la rétine, et menace le pronostic visuel. Cependant, depuis une quinzaine d’années, il existe un traitement pour cette forme dite humide, à base d’anticorps ciblant les facteurs de croissances des vaisseaux sanguins (antiVEGF). Injectés directement dans le l’œil, ce traitement est remarquablement toléré et fonctionne très bien pour inhiber la néovascularisation. Une résistance au traitement peut cependant s’installer, qui peut être contournée en utilisant une autre forme d’anticorps ciblant le même facteur, ou un autre impliqué aussi dans l’angiogenèse.

"L’étude d’yeux de donneurs atteints de DMLA a pu montrer que ces foyers pigmentaires ne correspondaient ni à du pigment libre, qui se serait accumulé en agrégats, ni à des cellules de l’ERP ayant migré dans la rétine."

DMLA, une phase silencieuse qui peut durer

Dans ses stades précoces, silencieux du point de vue clinique, la DMLA se caractérise par l’accumulation de lipides et de protéines sous l’épithélium rétinien pigmentaire (ERP), tissu nourrice des photorécepteurs. Ces agrégats jaunâtres, appelés « drusen », sont visibles dans le fond de l’œil. Mouvants, « ils se déplacent dans l’œil à la façon des dunes de sables dans le désert », image le Dr Sennlaub. A mesure que ces dépôts grossissent, ils finissent par provoquer une déformation de la rétine qui va être à l’origine du premier symptôme de la DMLA, une métamorphopsie ou déformation des objets observés, notamment des lignes droites. Ce stade intermédiaire peut cependant régresser, ou perdurer pendant des années sans évoluer vers des formes plus avancées. « Il ne s’agit pas d’un continuum, ou si vous avez ce type de pathologie vous développerez nécessairement une forme avancée », met en effet en garde le Dr Florian Sennlaub, citant une étude épidémiologique sur un village du Wisconsin où certaines personnes présentaient toujours des drusens 20 ans après leur premier diagnostic, voire parfois moins qu’au début, mais sans dégradation vers un stade plus avancé. En fait, 50% des patients atteints du stade initial restent stables, sans évolution vers un stade plus avancé. Mais lorsque cette évolution se fait, elle est irréversible. L’avancement vers ces stades cécitants tardifs est dépendant des facteurs de risques génétiques et environnementaux spécifiques de chaque patient individuel.

L'inflammation chronique, un facteur clé dans le développement de la DMLA

50% des DMLA tardives ne sont pas liées à une néovascularisation. Elles sont appelées DMLA atrophique géographique, car le fond de l’œil atteint fait penser à une carte géographique. Cet aspect est lié à une perte des photorécepteurs, puis de l’épithélium rétinien pigmentaire (ERP), provoquant l’apparition de scotomes, des tâches aveugles dans le champ visuel. Ceux-ci vont croître lentement, à mesure que la maladie progresse, grignotant la partie centrale de la vision jusqu’à sa perte définitive. Depuis des années a été mis en évidence dans cette perte cellulaire le rôle d’une inflammation chronique, et plus précisément l’envahissement de la couche des photorécepteurs par des macrophages. Or, les photorécepteurs sont très sensibles aux molécules toxiques relarguées par ces « nettoyeurs » pour combattre les pathogènes en cas d’alerte inflammatoire. Tellement sensibles en fait que, dans un œil sain, existe ce qu’on appelle le privilège immun : une limitation de la réponse inflammatoire immunitaire, qui permet de protéger la vision. Celui-ci s’appuie notamment sur une composante active : « Non seulement la couche des photorécepteurs ne contient pas de macrophages résidents, mais les cellules immunitaires qui s’aventurent dans la couche des photorécepteurs pour patrouiller, des macrophages circulants, sont éliminées par les cellules de l’ERP »,détaille Florian Sennlaub. Mais chez un patient atteint de DMLA, des variants génétiques et les facteurs environnementaux rendent les macrophages plus résistants à l’élimination et ils s’accumulent, créent des dégâts collatéraux, ce qui attire d’autres macrophages, l’inflammation se chronicise.

Cécile Delarasse, Florian Sennlaub et Xavier Guilloneau, ensemble contre la DMLA
© Gblanquet/SU - Institut de la vision

DMLA, un biomarqueur de nature jusqu'ici inconnue, les cellules "noires"

Les ophtalmologues le savent bien, le suivi du fond d’œil des patients atteints de DMLA intermédiaire par un appareil d’OCT (Tomographie par Cohérence Optique), permet très souvent de voir apparaître, dans la profondeur de la rétine, des foyers hyper réfléchissants (HRF). Ces HRF, positionnés dans la rétine, au-dessus de l’épithélium rétinien pigmentaire, ont des caractéristiques optiques très proches de celles de l’EPR, ce qui leur donne le même rendu à l’OCT. Or, lorsqu’apparaissent ces HRF, très souvent une perte de photorécepteurs et de cellules de l’ERP est imminente. La présence de ces foyers serait donc prédictive de l’évolution de la pathologie vers un stade plus avancé de DMLA atrophique. Mais leur nature restait jusqu’ici mystérieuse. « L’étude d’yeux de donneurs atteints de DMLA a pu montrer que ces foyers pigmentaires ne correspondaient ni à du pigment libre, qui se serait accumulé en agrégats, ni à des cellules de l’ERP ayant migré dans la rétine », résume le Dr Florian Sennlaub. « Nous avons pu prouver que ces cellules exprimaient des marqueurs spécifiques des macrophages, et que ce seraient donc des macrophages ayant ingéré du pigment. Mais les expérimentations sur modèle animal ont montré que ce transfert de pigment entre macrophage et cellules de l’ERP n’était pas le simple fait d’un nettoyage de cellules dégradées, car il avait lieu même en l’absence de mort cellulaire dans l’ERP ».Le chercheur et son équipe viennent de publier récemment un article qui résout cet apparent paradoxe. Ils ont ainsi découvert que l’apparition de ces HRF résulte bien de l’infiltration de macrophages dans la couche des photorécepteurs. Ils y absorbent et accumulent en effet le pigment présent dans les cellules de l’ERP, la mélanine, et se transforment alors en « mélanophages »,des cellules bien connues des dermatologues. Ce signe d’inflammation est donc bien prédictif des DMLA tardives. Mais quel est son mécanisme d’apparition ?

Un signal qui disparait, et c'est la rétine qui s'abîme

L’équipe « inflammation et immunologie dans les pathologies de la rétine » a pu mettre en évidence le rôle crucial d’un gène en particulier, CD47. Ce gène code pour l’expression à la surface des cellules de l’ERP d’une protéine signalant aux macrophages que ces cellules font partie du corps humain, et qu’il ne faut pas les manger. Avec l’âge, chez les patients DMLA, ce signal s’affaiblit, et les macrophages qui ont réussi à s’infiltrer dans la couche des photorécepteurs vont « grignoter » certaines des microvillosités des cellules de l’ERP qui les entourent, et en récupérer le pigment. Or, le consensus scientifique est que ce pigment est formé lors du développement in utero et ne se régénère pas après notre naissance. En perdant leur mélanine, les cellules de la rétine se dépigmentent donc, et dégénèrent, puis meurent, entraînant avec elles les photorécepteurs dont elles ont la charge. C’est la DMLA atrophique géographique qui se met en place. Or, cette même protéine CD47 exprimée sur les macrophages gouverne aussi leur sensibilité aux signaux d’immunosuppression. Lorsque l’expression de ce gène diminue avec l’âge chez les patients atteints de DMLA, non seulement les macrophages deviennent résistants à l’environnement immunosuppresseur de l’œil, et peuvent donc s’infiltrer dans la couche des photorécepteurs, mais en plus les cellules de l’EPR perdent le signal qui les protègent d’une des fonctions majeures des macrophages : l’élimination des cellules ou morceaux de cellules abîmés ou externes au corps humain.

Une piste thérapeutique : l'inhibition des macrophages dans l'œil

Cette découverte est cependant porteuse d’espoir, et même de plusieurs pistes thérapeutiques. Ces stratégies devront cependant nécessairement être locales, via probablement des injections dans l’œil, car le rôle des macrophages pour combattre les infections reste essentiel à l’échelle de l’organisme entier. En effet, « puisque le gène CD47 permet à la fois de protéger les cellules de l’ERP de l’action des macrophages, et d’empêcher ceux-ci de rester de façon chronique dans la couche des photorécepteurs, on peut chercher à en réactiver l’expression dans l’œil, éventuellement par thérapie génique », détaille Florian Sennlaub. Dans la même optique, il est envisageable de rendre les macrophages moins sensibles à l’activation quand ils sont dans l’environnement de l’œil, ou encore d’inhiber leur production de molécules inflammatoires, qui provoquent des dégâts sur les photorécepteurs.

C’est d’ailleurs sur cette dernière approche que s’appuie le tout premier traitement contre la DMLA atrophique, mis sur le marché aux Etats-Unis à la fin du mois de février. Il inhibe en effet l’action d’une des protéines du complément, qui participe à la défense de l’organisme contre l’infection en règle générale, mais aussi à la dégradation des photorécepteurs dans l’œil chez les patients DMLA. Contraignant, ce traitement nécessite une injection intra-oculaire toutes les quatre semaines, comme le traitement contre la forme humide de la DMLA à ses débuts, mais avec un gain moins évident. En effet, là où les injections viennent résorber la néovascularisation et rendre une partie de l’acuité visuelle chez les patients atteints de DMLA humide, dans le cas de la forme atrophique, il s’agira essentiellement de freiner la perte des cellules de l’EPR et des photorécepteurs. Pour l’instant, cet unique traitement annonce inhiber l’apparition des zones atrophiques de 20% par an. « Cela semble mince, mais au fur et à mesure des années cela peut faire une réelle différence pour le confort de vie des patients. C’est surtout une très bonne nouvelle qu’une approche thérapeutique commence enfin à fonctionner après des décennies d’échec », souligne le Dr Sennlaub, qui travaille sur le sujet depuis près de 20 ans.

Propos recueillis par Aline Aurias